O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) iniciou o uso de modelagem de simulação computacional para realizar estudos não clínicos em medicamentos pediátricos dispersíveis em água para bebês, crianças e adolescentes. A nova metodologia é inovadora e oferece uma solução para acelerar a comprovação da segurança e da eficácia de medicamentos em diferentes estratos da população pediátrica. A estratégia computacional, chamada de estudo in silico, está sendo utilizada para o desenvolvimento tecnológico de uma nova associação tuberculostática, contendo Isoniazida e Rifampicina com indicação pediátrica. Esse estudo inovador consiste na criação de um modelo de simulação biofarmacêutica baseado em fisiologia, que foi construído a partir de dados históricos de biodisponibilidade tanto da associação em dose fixa combinada de Rifampicina e Isoniazida como da Isoniazida monodroga em adultos e complementado com dados de literatura.

A idealizadora do projeto e responsável pela Divisão de Gestão de Desenvolvimento Tecnológico de Farmanguinhos, Juliana Johansson, explica como foi o processo de estruturação da estratégia in silico. “Utilizamos um arcabouço vasto de informações farmacocinéticas e fisiológicas para a construção deste modelo, no qual a fisiologia humana e os aspectos biofarmacêuticos das moléculas estudadas foram simulados computacionalmente. Coletamos dados do desempenho farmacocinético de medicamentos feitos a partir destas moléculas em adultos e as informações foram utilizadas para construir e validar o modelo. Em seguida, a ferramenta foi aplicada para extrapolar a farmacocinética de ambos os fármacos para os diferentes estratos das populações pediátricas. Assim, foi possível predizer o comportamento da formulação em desenvolvimento no organismo das crianças de diferentes faixas etárias”, detalha.  

A modelagem contribuirá principalmente para verificar a dose correta para cada tipo de público pediátrico, desde os bebês até as crianças em idades pré-escolar e escolar, demonstrando o comportamento dos fármacos em cada organismo. “Não é adequado conduzir os testes clínicos em adultos e assumir como premissa que apenas o ajuste de dose para o peso da criança vai ser suficiente. Quando falamos em crianças, deve-se considerar que esses indivíduos têm uma curva de maturação que apresenta caraterísticas únicas para cada idade. São observadas variações fisiológicas importantes referentes à ontogenia pediátrica, como por exemplo diferenças em tamanhos de órgãos e expressão de enzimas, entre outras variações. Consequentemente, podem ocorrer diferenças no comportamento dos medicamentos.”, conta.

A nova metodologia está sendo utilizada para estudos no medicamento dispersível, que o comprimido dissolve no copo ou colher, favorecendo a aceitação e a ingestão. “O formato dispersível favorece a adesão da criança, sem gerar repulsa para que os comprimidos sejam tomados e reduzindo a falha no tratamento, principalmente na utilização a longo prazo, como é no caso da tuberculose. Outro benefício desta apresentação é que na forma sólida os ativos estão concentrados no comprimido, que é acondicionado em blísteres. Estas embalagens são bem mais leves e menos frágeis do que os vidros para líquidos, então existe toda uma cadeia de logística que se beneficia. Existem vantagens desde a saída da indústria, com o frete do produto, até o próprio manuseio pela família, já que as embalagens de líquidos podem vazar ou quebrar em bolsas ou mochilas. Por fim, a forma sólida tende a ser quimicamente mais estável.”, destaca Juliana. 

O serviço, que já é discutido em âmbito internacional, é prestado pela empresa Simulations Plus, da Califórnia, e realizado em parceria com o Instituto de Ciências Farmacêuticas, de Goiás. Todo o projeto vem sendo avaliado e discutido em todos os pontos, com levantamento de justificativas junto à Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa) e em fóruns internacionais.  

Os próximos passos do estudo são a conclusão do desenvolvimento farmacêutico em 2024 e a fabricação do medicamento experimental segundo as Boas Práticas de Fabricação por Farmanguinhos, em 2025. Este novo medicamento será submetido a estudo de farmacocinética in vivo em adultos para gerar as informações que serão extrapoladas in silico pelo modelo para a fisiologia pediátrica. 

A ferramenta in silico para estudos de farmacometria em populações pediátricas foi parte do tema da defesa do doutorado profissional em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica de Farmanguinhos da pesquisadora. Juliana participou da primeira turma, com conclusão em setembro de 2023.

Reportagem publicada originalmente em agencia.fiocruz.br, por Viviane Oliveira (Farmanguinhos)